普通劑型生物等效性試驗(yàn)的實(shí)施

1.標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)該將檢查條件標(biāo)準(zhǔn)化，除受試藥品外涉及的其他因素的變異最小。因此，推薦標(biāo)準(zhǔn)化的餐食、液體攝入和運(yùn)動(dòng)。

2.實(shí)驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)

(1)應(yīng)該規(guī)定試驗(yàn)日的給藥時(shí)間。受試者在給藥前應(yīng)禁食至少8小時(shí)。

(2)由于攝入液體可能影響口服劑型的胃排空，所以受試和參比藥品應(yīng)該用標(biāo)準(zhǔn)體積(一般為200ml)的液體服用。

(3)推薦除給藥前1小時(shí)至給藥后1小時(shí)外，任意飲水，并且給藥后至少4小時(shí)不進(jìn)食。給藥后用餐在組成和時(shí)間上應(yīng)該標(biāo)準(zhǔn)化，并且持續(xù)足夠長的時(shí)間(如12小時(shí))。

(4)在餐后條件下進(jìn)行試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)根據(jù)藥品說明書的規(guī)定進(jìn)餐。推薦受試者在給藥前30分鐘開始進(jìn)餐，在30分鐘內(nèi)進(jìn)餐完畢。

(5)受試者在試驗(yàn)開始前的一段適當(dāng)時(shí)間以及試驗(yàn)期間，應(yīng)該遠(yuǎn)離可能與血液循環(huán)、胃腸道、肝腎功能相互作用的飲食。

(6)受試者在試驗(yàn)開始前的一段適當(dāng)時(shí)間以及試驗(yàn)期間不應(yīng)服用其他藥物，包括中草藥。

(7)在內(nèi)源性物質(zhì)的生物等效性試驗(yàn)中，應(yīng)盡可能控制可能影響內(nèi)源性基線水平的因素，如嚴(yán)格控制攝入的飲食。

3.釆樣時(shí)間

應(yīng)該采集數(shù)目足夠多的樣品，以充分描述血漿濃度-時(shí)間曲線。采樣方案應(yīng)該在預(yù)計(jì)的tmax附近包括密集的采樣點(diǎn)，以可靠地估計(jì)暴露峰值。采樣方案應(yīng)該特別計(jì)劃，避免Cmax成為濃度-時(shí)間曲線上的第1個(gè)點(diǎn)。采樣方案也應(yīng)覆蓋血漿濃度-時(shí)間曲線足夠長的時(shí)間，以可靠地估計(jì)暴露程度，為達(dá)此目的，需要AUC0→t至少覆蓋AUC0→∞的80%。但對于任何普通劑型的生物等效性試驗(yàn)，無論藥物的半衰期多長，采樣周期都不必長于72小時(shí)。在多劑量試驗(yàn)中，零時(shí)樣品應(yīng)該在給藥前即刻采樣(5分鐘之內(nèi))，整個(gè)周期的最后一個(gè)采樣點(diǎn)推薦在標(biāo)示時(shí)間的10分鐘之內(nèi)，以保證準(zhǔn)確測得AUC0→t。

如果尿樣被用作生物采樣液體，則正常的采尿時(shí)間應(yīng)覆蓋不少于3倍的消除半衰期。與血漿采樣的情況相似，尿樣采集不必超過72小時(shí)。如果要測定排泄速率，則在吸收相的采樣間隔需要盡可能短。

對于內(nèi)源性物質(zhì)，采樣方案應(yīng)該能夠?qū)γ總€(gè)受試者在每個(gè)周期表征內(nèi)源性基線。通常從2～3個(gè)給藥前的樣品中測得基線。在其他情況下，可能需要給藥前的1～2天周期性采樣，以獲得時(shí)辰節(jié)律造成的內(nèi)源性基線波動(dòng)。

4.空腹或餐后條件

生物等效性試驗(yàn)一般應(yīng)在空腹條件下進(jìn)行，這是檢測制劑間潛在差別的最敏感的條件。如果藥品說明書中推薦參比藥品空腹服用或者不考慮飲食服用，那么生物等效性試驗(yàn)應(yīng)在禁食條件下進(jìn)行。對于參比藥品說明書中推薦僅在餐后服用的藥品，生物等效性試驗(yàn)一般應(yīng)在餐后條件下進(jìn)行。但是對于特殊劑型特征的藥品(如微乳、固體分散體)，生物等效性試驗(yàn)需要既在禁食也在餐后條件下進(jìn)行，除非藥品規(guī)定僅在禁食或僅在餐后服用。

在需要空腹和餐后兩種條件的信息時(shí)，可以接受進(jìn)行兩項(xiàng)單獨(dú)的雙交叉試驗(yàn)，或者一項(xiàng)四交叉試驗(yàn)。在餐后給藥試驗(yàn)中，推薦根據(jù)原藥品的產(chǎn)品特征概述來確定食譜。如果其中沒有特別推薦，則應(yīng)采用高脂餐和高熱量餐。

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