普通劑型生物等效性試驗考查指標(biāo)

1.藥動學(xué)參數(shù)

應(yīng)該使用采樣的實際時間來估計藥動學(xué)參數(shù)。在測定單劑量給藥后的生物等效性試驗中，應(yīng)當(dāng)測定AUC0→t、AUC0→∞、剩余面積、Cmax和tmax。在采樣周期72小時的試驗中，并且在72小時濃度仍可被定量時，不必報告AUC0→∞和剩余面積。可以額外報告的參數(shù)包括終端消除速率常數(shù)λz和t1/2。

在穩(wěn)態(tài)下測定普通制劑的生物等效性的試驗中，應(yīng)該測定AUC0→t、Cmax.ss和tmax.ss。

當(dāng)使用尿藥數(shù)據(jù)時，應(yīng)該測定Ae(0→t)，如果適用時測定Rmax。

在生物等效性試驗中采用非房室方法估計參數(shù)。

2.母體藥物或代謝物

(1)一般性原則：母體化合物的Cmax通常對檢測劑型間吸收速率的差異比代謝物的Cmax更敏感，因此，評價生物等效性應(yīng)該基于母體化合物的濃度。而對于生物利用度試驗，如果分析方法可行，則推薦既測定母體藥物，也測定其主要活性代謝物。

(2)非活性前藥：即使是非活性前藥，也推薦證明母體化合物的生物等效性，不必測量活性代謝物。但是某些前藥可能血漿濃度很低，并且快速清除，導(dǎo)致難于證明母體化合物的生物等效性。在此情形下，可以接受用主要活性代物來證明生物等效性，而不測量母體化合物。

(3)使用代謝物的數(shù)據(jù)代替活性母體化合物：只有在例外的情況下才會考慮以一個代謝物代替活性母體化合物。當(dāng)使用代謝物的數(shù)據(jù)代替活性母體藥物的濃度時，申請者應(yīng)提交任何可得到的數(shù)據(jù)，以支持代謝物的暴露將反映母體藥物的吸收，且該代謝物的生成在治療劑量下不飽和。

(4)對映異構(gòu)體：一般可以接受使用非手性生物分析方法評價生物等效性。但是當(dāng)如下條件全部滿足或未知時，則應(yīng)該測定單一對映體：對映異構(gòu)體的藥動學(xué)有差異;對映異構(gòu)體的藥效學(xué)差異顯著;對映異構(gòu)體的暴露(AUC)比值在不同的吸收速率下發(fā)生變化。如果一個對映體是藥理活性的，另一個是非活性的或?qū)钚缘呢暙I(xiàn)很小，則用活性對映體就足以證明生物等效性。對于生物利用度試驗，一般應(yīng)該測定單一對映體。

(5)內(nèi)源性物質(zhì)：對于內(nèi)源性藥物的生物等效性試驗，可以考慮超治療劑量給藥，只要該劑量能被很好耐受，使給藥后增加的超過基線的濃度能被可靠測定，藥動學(xué)參數(shù)計算就能反映給藥后增加的濃度。應(yīng)該在試驗計劃中預(yù)先規(guī)定用于基線校正的確切方法并說明理由。一般采用標(biāo)準(zhǔn)縮減線校正法，即減去個體的內(nèi)源性物質(zhì)給藥前濃度的均值，或者減去個體給藥前內(nèi)源性物質(zhì)的AUC。如果濃度水平遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于內(nèi)源性基線濃度，可以不需要基線校正。

(6)尿樣數(shù)據(jù)的使用：如果不可能準(zhǔn)確測量母體化合物的血漿濃度-時間曲線，則使用尿排泄數(shù)據(jù)代替血漿濃度可以被接受來確定暴露的程度。但是，當(dāng)使用尿藥數(shù)據(jù)估計暴露的峰值時，必須仔細(xì)說明理由。

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